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以次世代定序技術鑑別病因特發性肺纖維化的小分子核醣核酸及其影響標靶= N...

許超群

以次世代定序技術鑑別病因特發性肺纖維化的小分子核醣核酸及其影響標靶= Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis/

紀錄類型:	書目-語言資料,印刷品 : Monograph/item
正題名/作者:	以次世代定序技術鑑別病因特發性肺纖維化的小分子核醣核酸及其影響標靶= / 許超群
其他題名:	Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis/
其他題名:	Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis
作者:	許超群
出版者:	[高雄市]: [撰者], : 民111,
面頁冊數:	127葉: 圖; : 30公分;
附註:	指導教授: 許雅玲, 郭柏麟, 鍾飲文.
提要註:	特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、漸進性且致命的肺部纖維化疾病，其全球疾病性負擔（global burden）正逐漸增加。目前獲准上巿用於治療 IPF 的藥物只有 Nintedanib 及 Pirfenidone 兩種，且其效果有限，學界和醫界仍努力透過更加瞭解 IPF 之分子致病機轉，來尋 IPF 治療的新標的。研究指出纖維母細胞（fibroblasts）具有多種功能，可能影響 IPF 的病程發展與形成，在 IPF 的致病中扮演重要的角色。因此，本研究採用次世代定序與生物資訊分析方法，希望瞭解抗纖維化藥物 Nintedanib 之治療如會如何影響 IPF 纖維母細胞的基因調控，同時藉由對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞失調基因之分析，來增加對於纖維母細胞在 IPF 致病機制角色的認識，希望能找到治療 IPF 的新穎標的。我們首先探索 Nintedanib 治療對 IPF 纖維母細胞基因調控之影響。我們識別了 308 個與 Nintedanib 治療 IPF 纖維母細胞有關的顯著失調基因，亦發現這些失調基因間有強烈的蛋白質交互作用。在 IPF 纖維母細胞中，我們發現 Nintedanib 治療與 hsa-miR-486-3p 正調控有關，而連帶影響 DDX11, E2F1 與 PLXNA4 的表現；這些因素可能有助於減少 IPF 纖維母細胞增殖與降低在 IPF 微環境下血管生成。另外，在 IPF 新穎標的的探索中，我們首先從一對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞的次世代定序資料中識別出 42 個失調基因，這些失調基因主要與細胞外基質（ECM）的組成和功能有關。在 IPF 纖維母細胞中，NTM、PAX8 與 MESD 的表現增加，而 ITPRID2 與 INKA2 的表現下降。PAX8 與 INKA2 的失調可能調 2 控了 IPF 纖維母細胞增殖與存活。於 miRNA 與 mRNA 的整合分析中，我們發現正調控的 hsa‑miR‑1254 與 hsa‑miR‑766‑3p 可能會抑制 INKA2 的表現，進而對 IPF 的致病有相關聯。我們進一步增加樣本數，對兩對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞的次世代定序資料，以較新的 Partek® Flow®軟體進行 RNA-Seq 分析。我們發現五個在 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞間有顯著表現差異的基因，包括表現增加的 LRRC15、GPRC5B、GREM1 及表現下降的 SLCO2A1、 SCN4B，並由 RT-PCR 方法得到驗證。上述新穎標的中，我們認為 GERM1 為一極具潛能的標的。初步的細胞實驗顯示 GREM1 在健康肺纖維母細胞並不會促進增生、減少死亡或增加遷移，然而我們發現 GREM1 會增加健康肺纖維母細胞的上皮間質轉化、促進血管增生，並增加細胞黏著。我們的研究顯示，GREM1 可能在戈 IPF 的致病機轉上扮演一重要角色。GREM1 如何造成上皮間質轉化、如何影響血管新生及細胞黏著，需要進一步進行實驗來探討。.
電子資源:	電子資源
館藏註:	(平裝)

以次世代定序技術鑑別病因特發性肺纖維化的小分子核醣核酸及其影響標靶= Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis/
許超群

以次世代定序技術鑑別病因特發性肺纖維化的小分子核醣核酸及其影響標靶= Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis/ Next-generation sequencing identifies miRNAs and their targets in idiopathic pulmonary fibrosis許超群 - [高雄市]: [撰者], 民111 - 127葉: 圖; 30公分

指導教授: 許雅玲, 郭柏麟, 鍾飲文.

博士論文--高雄醫學大學臨床醫學研究所博士班.

參考書目：葉.

誌謝

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、漸進性且致命的肺部纖維化疾病，其全球疾病性負擔（global burden）正逐漸增加。目前獲准上巿用於治療 IPF 的藥物只有 Nintedanib 及 Pirfenidone 兩種，且其效果有限，學界和醫界仍努力透過更加瞭解 IPF 之分子致病機轉，來尋 IPF 治療的新標的。研究指出纖維母細胞（fibroblasts）具有多種功能，可能影響 IPF 的病程發展與形成，在 IPF 的致病中扮演重要的角色。因此，本研究採用次世代定序與生物資訊分析方法，希望瞭解抗纖維化藥物 Nintedanib 之治療如會如何影響 IPF 纖維母細胞的基因調控，同時藉由對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞失調基因之分析，來增加對於纖維母細胞在 IPF 致病機制角色的認識，希望能找到治療 IPF 的新穎標的。我們首先探索 Nintedanib 治療對 IPF 纖維母細胞基因調控之影響。我們識別了 308 個與 Nintedanib 治療 IPF 纖維母細胞有關的顯著失調基因，亦發現這些失調基因間有強烈的蛋白質交互作用。在 IPF 纖維母細胞中，我們發現 Nintedanib 治療與 hsa-miR-486-3p 正調控有關，而連帶影響 DDX11, E2F1 與 PLXNA4 的表現；這些因素可能有助於減少 IPF 纖維母細胞增殖與降低在 IPF 微環境下血管生成。另外，在 IPF 新穎標的的探索中，我們首先從一對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞的次世代定序資料中識別出 42 個失調基因，這些失調基因主要與細胞外基質（ECM）的組成和功能有關。在 IPF 纖維母細胞中，NTM、PAX8 與 MESD 的表現增加，而 ITPRID2 與 INKA2 的表現下降。PAX8 與 INKA2 的失調可能調 2 控了 IPF 纖維母細胞增殖與存活。於 miRNA 與 mRNA 的整合分析中，我們發現正調控的 hsa‑miR‑1254 與 hsa‑miR‑766‑3p 可能會抑制 INKA2 的表現，進而對 IPF 的致病有相關聯。我們進一步增加樣本數，對兩對 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞的次世代定序資料，以較新的 Partek® Flow®軟體進行 RNA-Seq 分析。我們發現五個在 IPF 纖維母細胞與健康肺纖維母細胞間有顯著表現差異的基因，包括表現增加的 LRRC15、GPRC5B、GREM1 及表現下降的 SLCO2A1、 SCN4B，並由 RT-PCR 方法得到驗證。上述新穎標的中，我們認為 GERM1 為一極具潛能的標的。初步的細胞實驗顯示 GREM1 在健康肺纖維母細胞並不會促進增生、減少死亡或增加遷移，然而我們發現 GREM1 會增加健康肺纖維母細胞的上皮間質轉化、促進血管增生，並增加細胞黏著。我們的研究顯示，GREM1 可能在戈 IPF 的致病機轉上扮演一重要角色。GREM1 如何造成上皮間質轉化、如何影響血管新生及細胞黏著，需要進一步進行實驗來探討。.

(平裝)Subjects--Index Terms:

特發性肺纖維化

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520 3 $a Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive, and lethal fibrotic lung disease with an increasing global burden. Therapeutic options for IPF remain limited. Only Nintedanib and pirfenidone were approved for clinical treatment of IPF. Researchers and clinicians are still seeking for novel treatment targets. It is believed that fibroblasts display abundant functions that would influence the development and progression of IPF. Using next-generation sequencing (NGS) techniques and bioinformatic analysis, this study aims 1) to investigate the gene expression changes associated with Nintedanib treatment in IPF fibroblasts; and 2) to identify dysregulated genes in IPF fibroblasts, elucidate their functions, and hopefully identify novel targets for future treatment of IPF. In the study of Nintedanib-treated IPF fibroblasts, we identified 308 dysregulated genes and found strong protein-protein interactions within these genes. We also found that nintedanib treatment was associated with upregulation of hsa-miR-486-3p, which might repress DDX11, E2F1, and PLXNA4 expressions. These together might contribute to decreased proliferation of fibroblasts and decreased angiogenesis in the microenvironment of IPF. In the discovery of novel IPF targets, we compared the NGS data between IPF and normal lung fibroblasts and identified 42 dysregulated genes. We found that NTM, PAX8, and MESD were upregulated and ITPRID2 and INKA2 were downregulated in IPF fibroblasts. Dysregulation of PAX8 and INKA2 might participate in the regulation of proliferation and survival in IPF fibroblasts. Functional analysis of dysregulated genes suggested a strong relationship with ECM. The integrated analysis of miRNA-mRNA interactions suggested that the upregulated hsa-miR-1254 and has-miR-766-3p might downregulate INKA2 and play important roles in IPF. We further increased the sample size, used NGS data of lung fibroblasts from 2 IPF patients and 2 normal person, and analyzed the RNA-seq using the Partek® Flow® software. We found that GREM1, LRRC15, and GPRC5B were 4 upregulated and SLCO2A1 and SCN4B were downregulated in IPF fibroblasts. These findings were validated using RT-PCR. Among the five identified targets, GERM1 was considered a potential novel target in IPF. Our cell studies showed that GREM1 did not promote proliferation, reduce cell death, or enhance migration in normal lung fibroblasts. However, GREM1 enhanced epithelial-mesenchymal transition (EMT), angiogenesis, and cell adhesion. Our study demonstrated that GREM1 might play an important role in the pathogenesis of IPF. How GREM1 influence EMT, angiogenesis, and cell adhesion in lung fibroblasts warrants further investigation..
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653 # # $a 特發性肺纖維化 $a 纖維母細胞 $a 次世代定序 $a 生物資訊.
653 # # $a bioinformatics $a fibroblasts $a GREM1 (gremlin 1) $a idiopathic pulmonary fibrosis $a INKA2 (inka box actin regulator 2) $a next‑generation sequencing $a nintedanib $a PAX8 (paired box 8).
856 7 # $u https://handle.ncl.edu.tw/11296/3twrnr $z 電子資源 $2 http