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探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與...

徐聖凱

探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與抗腫瘤免疫= To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity/

紀錄類型:	書目-語言資料,印刷品 : Monograph/item
正題名/作者:	探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與抗腫瘤免疫= / 徐聖凱
其他題名:	To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity/
其他題名:	To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity
作者:	徐聖凱
出版者:	[高雄市]: [撰者], : 2023[民112],
面頁冊數:	87葉 :圖 ; : 30公分;
附註:	指導教授: 邱建智.
提要註:	肝癌為第二致命癌症種類，其五年存活率只有近20%。其中，肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 占所有肝臟惡性腫瘤的90%。目前針對HCC患者的治療策略包括手術切除、肝臟移植、射頻消融術、經動脈化療栓塞術和系統性療法。手術切除仍然是肝細胞癌患者最有效的治療選擇。不幸的是，據估計超過50%的患者被診斷時已為中晚期或轉移期。大多數患者不符合手術切除條件，因此對於無法切除的HCC患者迫切需要系統性療法以改善預後。索拉非尼 (Sorafenib)是一種多激酶抑制劑 (Multi-kinase inhibitor)，已被FDA批准為無法切除的肝細胞癌患者的標準治療。然而，多數的患者在給予索拉非尼後一段時間便會出現抗藥性，況且索拉非尼所引起的副作用對於日常體能狀態 (Performance status) 不佳的患者而言，其藥物耐受性不佳。因此，尋找新的小分子化合物且有效地與索拉非尼協同以治療肝細胞癌是迫切需要的。芴 (Fluorene)是從 1,1-二芳基烷烴 (1,1-Diarylalkanes) 進行化學修飾而來的，它是天然化合物的核心有機部分 (Core organic moiety)，也是多種藥物 (例如Tamoxifen) 的重要組成部分。此外，查耳酮 (1,3-diaryl-2-propen-1-ones) 亦是許多天然物的核心有機部分，具有廣泛的生物活性 (例如抗微生物與抗腫瘤活性)，使得它具有藥物開發的潛力。本研究我們以fluorene 衍生物CCC-5C與chalcone 衍生物 CYC-5955作為candidate compounds。於此，我們發現CCC-5C 與CYC-5955對人類 HCC 細胞株 HA22T-VGH 具有細胞毒性。機制上，CCC-5C 促進活性氧物種的產生以誘導細胞凋亡，同時透過下調 PI3K/Akt/Nrf2 axis 抑制癌細胞抗氧化活性。愈來越多的研究表明，細胞凋亡失調會導致索拉非尼的抗藥性產生。藉由誘導非凋亡性細胞死亡 (例如，鐵死亡和細胞焦亡) 是克服耐藥性的策略之一。鐵凋亡的特徵是細胞內鐵堆積、氧化壓力上升及脂質過氧化。值得注意的是，穀胱甘肽過氧化物酶4 (Glutathione hydroperoxidase 4, GPX4) 是鐵凋亡的關鍵抑制因子，我們證明了在 CCC-5C 處理後GPX4有明顯地下調。此外，CYC-5955可以誘導細胞焦亡並與索拉非尼協同地以清除肝細胞癌。值得一提的是，CYC-5955誘導的細胞死亡可以促進促發炎因子的分泌，而進一步誘導巨噬細胞極化成M1 phenotype。總結而言，CCC-5C可以藉ROS/PI3K/Akt/Nrf2 axis來誘導細胞凋亡且具有誘導鐵凋亡的潛力。此外，CYC-5955可以同時誘導細胞凋亡與細胞焦亡並進一步增強抗腫瘤免疫以清除肝細胞癌。.
電子資源:	電子資源
館藏註:	(平裝)

探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與抗腫瘤免疫= To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity/
徐聖凱

探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與抗腫瘤免疫= To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity/ To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity徐聖凱 - [高雄市]: [撰者], 2023[民112] - 87葉 :圖 ;30公分

指導教授: 邱建智.

碩士論文--高雄醫學大學生物科技學系碩士班.

參考書目：葉.

致謝 (Acknowledgement) 4

肝癌為第二致命癌症種類，其五年存活率只有近20%。其中，肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 占所有肝臟惡性腫瘤的90%。目前針對HCC患者的治療策略包括手術切除、肝臟移植、射頻消融術、經動脈化療栓塞術和系統性療法。手術切除仍然是肝細胞癌患者最有效的治療選擇。不幸的是，據估計超過50%的患者被診斷時已為中晚期或轉移期。大多數患者不符合手術切除條件，因此對於無法切除的HCC患者迫切需要系統性療法以改善預後。索拉非尼 (Sorafenib)是一種多激酶抑制劑 (Multi-kinase inhibitor)，已被FDA批准為無法切除的肝細胞癌患者的標準治療。然而，多數的患者在給予索拉非尼後一段時間便會出現抗藥性，況且索拉非尼所引起的副作用對於日常體能狀態 (Performance status) 不佳的患者而言，其藥物耐受性不佳。因此，尋找新的小分子化合物且有效地與索拉非尼協同以治療肝細胞癌是迫切需要的。芴 (Fluorene)是從 1,1-二芳基烷烴 (1,1-Diarylalkanes) 進行化學修飾而來的，它是天然化合物的核心有機部分 (Core organic moiety)，也是多種藥物 (例如Tamoxifen) 的重要組成部分。此外，查耳酮 (1,3-diaryl-2-propen-1-ones) 亦是許多天然物的核心有機部分，具有廣泛的生物活性 (例如抗微生物與抗腫瘤活性)，使得它具有藥物開發的潛力。本研究我們以fluorene 衍生物CCC-5C與chalcone 衍生物 CYC-5955作為candidate compounds。於此，我們發現CCC-5C 與CYC-5955對人類 HCC 細胞株 HA22T-VGH 具有細胞毒性。機制上，CCC-5C 促進活性氧物種的產生以誘導細胞凋亡，同時透過下調 PI3K/Akt/Nrf2 axis 抑制癌細胞抗氧化活性。愈來越多的研究表明，細胞凋亡失調會導致索拉非尼的抗藥性產生。藉由誘導非凋亡性細胞死亡 (例如，鐵死亡和細胞焦亡) 是克服耐藥性的策略之一。鐵凋亡的特徵是細胞內鐵堆積、氧化壓力上升及脂質過氧化。值得注意的是，穀胱甘肽過氧化物酶4 (Glutathione hydroperoxidase 4, GPX4) 是鐵凋亡的關鍵抑制因子，我們證明了在 CCC-5C 處理後GPX4有明顯地下調。此外，CYC-5955可以誘導細胞焦亡並與索拉非尼協同地以清除肝細胞癌。值得一提的是，CYC-5955誘導的細胞死亡可以促進促發炎因子的分泌，而進一步誘導巨噬細胞極化成M1 phenotype。總結而言，CCC-5C可以藉ROS/PI3K/Akt/Nrf2 axis來誘導細胞凋亡且具有誘導鐵凋亡的潛力。此外，CYC-5955可以同時誘導細胞凋亡與細胞焦亡並進一步增強抗腫瘤免疫以清除肝細胞癌。.

(平裝)Subjects--Index Terms:

芴

探討芴與查耳酮衍生物於肝細胞癌之抗腫瘤效應藉由誘導非凋亡程序性細胞死亡與抗腫瘤免疫= To Investigate The Anti-tumor Effects of Fluorene and Chalcone Derivatives Against Hepatocellular Carcinoma through Non- apoptotic Programmed Cell Death and Modulating Anti-tumor Immunity/
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520 3 $a Liver cancer is the second most lethal cancer type, and hepatocellular carcinoma (HCC) is the most predominant subtype, accounting for 90% of all liver malignancies. Current management strategies for HCC patients include surgical resection, radiofrequency ablation (RFA), transarterial chemoembolization (TACE), liver transplantation, and systemic therapy. Surgical resection remains the most effective treatment for HCC patients. Unfortunately, it is estimated that more than 50% of patients are diagnosed at advanced or metastatic stages. Most patients are not eligible for resection, and therefore, systemic therapy is urgently required for unresectable HCC patients to improve prognosis. Sorafenib, a multi-kinase inhibitor, has been approved by the FDA as the standard of care for patients with unresectable HCC. However, acquired drug resistance frequently occurs, and the adverse events elicited by sorafenib are not tolerable for patients with poor performance status. Based on these facts, exploring a novel compound to synergize with sorafenib to eliminate HCC is urgently needed. Fluorene is chemically modified from 1,1-diarylalkanes, which are a core organic moiety of natural compounds and vital building blocks for several drugs (e.g., tamoxifen). In addition, chalcone (1,3-diaryl-2-propen-1-ones), also the core organic moiety of many natural products, shows a wide range of bioactivities (e.g., anti-microbial and anti-neoplasm activities), making it potential for drug development. Here, we found that our candidate compounds, CCC-5C (fluorene derivative) and CYC-5955 (chalcone derivative), exert cytotoxicity against the human HCC cell line HA22T-VGH. Mechanistically, CCC-5C promotes reactive oxygen species (ROS) generation to induce apoptosis and simultaneously inhibits antioxidant activities through modulating the PI3K/Akt/Nrf2 axis. Accumulating studies have indicated that dysregulated apoptosis contributes to sorafenib resistance, and inducing non-apoptotic cell death (e.g., ferroptosis and pyroptosis) is a potential strategy to overcome drug resistance. Ferroptosis is characterized by intracellular iron accumulation, increased ROS levels, and lipid peroxidation. Notably, glutathione peroxidase 4 (GPX4) is a key negative regulator of ferroptosis, and we demonstrated its downregulation after CCC-5C treatment. Moreover, CYC-5955 potentially triggers pyroptosis and synergizes with sorafenib to eliminate HCC. Notably, CYC-5955-mediated cell death facilitates the secretion of pro-inflammatory stimulants, further inducing macrophage polarization toward the M1 phenotype. In conclusion, CCC-5C triggers apoptotic cell death by downregulating the ROS/PI3K/Akt/Nrf2 axis and potentially induces ferroptotic cell death. CYC-5955 concurrently triggers apoptosis and pyroptosis, which further enhances anti-tumor immunity to potently eliminate HCC..
563 $a (平裝)
653 # # $a 芴 $a 查耳酮 $a 肝細胞癌 $a 非凋亡性細胞死亡 $a 鐵凋亡 $a 細胞焦亡 $a 索拉非尼 $a 抗腫瘤免疫.
653 # # $a Fluorene $a Chalcone $a Hepatocellular carcinoma $a Non-apoptotic cell death $a Ferroptosis $a Pyroptosis $a Sorafenib $a Anti-tumor immunity.
856 7 # $u https://handle.ncl.edu.tw/11296/y92qsa $z 電子資源 $2 http